COMISEDH tiene sus antecedentes institucionales hacia 1979, en la CONADEH (Comisión Nacional de Derechos Humanos), constituida por un grupo de intelectuales y artistas liderados por la musicóloga Rosa Alarco, ganadora del Premio Casa de las Américas (1979). Su creación respondía a la delicada situación de derechos humanos que atravesaba el Perú, en el periodo de tránsito de una dictadura militar que duró 12 años a un régimen democrático. En 1987, CONADEH pasó a denominarse COMISEDH (Comisión de Derechos Humanos).

En 1980, con el inicio del conflicto armado interno en el país, enfocó su trabajo en las zonas más gravemente afectadas por éste, especialmente la región Ayacucho. Durante gran parte de su existencia COMISEDH tuvo que afrontar las graves y masivas violaciones a los derechos fundamentales consecuencia del conflicto armado interno en el país, desarrollando acciones en defensa de la vida, la integridad personal y la libertad de las personas. Diversos aspectos de este trabajo han sido reconocidos nacional e internacionalmente.

En 1985, funda junto con otras organizaciones, la Coordinadora Nacional de Derechos Humanos, CNDDHH, colectivo que agrupa actualmente 67 organizaciones de derechos humanos que trabajan en todo el territorio nacional, la misma que cuenta con un amplio reconocimiento internacional.

En 1991, la oficina principal de COMISEDH en Lima, sufre un atentado terrorista tras la explosión de un sobre bomba que estaba dirigido a los miembros de su Consejo Directivo, que se encontraba reunido entonces. El atentado, dejó gravemente herido al responsable del Área Legal de COMISEDH Dr. Augusto Zúñiga Paz y ocasionó numeroso daños materiales.

Luego del autogolpe del 5 de abril de 1992, el gobierno del Presidente Fujimori elegido democráticamente en 1990, imprime a su gobierno un carácter dictatorial tras asumir el Ejecutivo todos los poderes del Estado, disolver el Congreso de la República y constituir un "gobierno de emergencia y reconstrucción nacional". El rol y participación del movimiento de derechos humanos, del que es parte COMISEDH, en la lucha por la recuperación de la democracia fue significativo, cumpliendo un importante papel en la Mesa de Diálogo impulsada por la OEA.

Luego del 5 de abril de 1992, el gobierno de Fujimori estableció una legislación antiterrorista de excepción - violatoria del debido proceso- que ocasionó un incremento exponencial de los inocentes condenados injustamente por terrorismo. Entre 1992 y 2000, en el marco de la campaña de la CNDDHH "En nombre de los inocentes", la liberación de los inocentes presos fue uno de los aspectos que marcó el trabajo de COMISEDH.

Con el colapso del régimen autoritario del presidente Fujimori (2,000) se abrió un período de transición hacia la democracia, posibilitando la creación de la Comisión de la Verdad y Reconciliación, CVR, a cuya formación COMISEDH aportó significativamente y a la cual prestó formalmente su apoyo en diversas líneas de trabajo, desarrollando un especial esfuerzo institucional. La contribución de COMISEDH al trabajo de la CVR, se realizó a través de un Convenio marco de cooperación interinstitucional y de Convenios específicos.

Actualmente, COMISEDH trabaja en acciones que permitan erradicar la tortura y la violencia sexual contra mujeres y niñas/os; implementar las recomendaciones de la Comisión de la Verdad y Reconciliación; impulsar la inclusión social, la participación ciudadana y la gobernabilidad democrática; y, contribuir a las reformas institucionales en el ámbito de la educación y de los órganos de seguridad del Estado.